Titre court : IMmunoBIOthérapies et Cellules Dendritiques

Acronyme : IMBIO-DC

A.     Objectifs et contexte : 

Volet « Développement des thématiques structurées et des spécialités scientifiques »

L’objectif de ce projet est de fédérer et de développer, à court ou moyen termes, des essais cliniques basés sur la thérapie cellulaire impliquant l’utilisation de cellules dendritiques (DC). Les DC jouent un rôle majeur dans le contrôle des réponses immunitaires; elles sont nécessaires à leur induction (immunité) et à leur limitation (tolérance). L’exploitation du potentiel thérapeutique des DC (thérapie cellulaire, vaccination, immunomodulation) est porteuse d’espoir dans les domaines du cancer, de l’auto-immunité, des pathologies infectieuses, de la greffe, de la thérapie génique et de l’allergie. Ce projet réunit des équipes régionales reconnues et travaillant sur les DC, allant de la recherche fondamentale à l’application clinique, dans différentes pathologies. Les buts spécifiques sont de développer des modèles pré-cliniques testant les propriétés immunostimulatrices (vaccination anti-tumorale, anti-infectieuse) ou immunomodulatrice (induction de tolérance en transplantation, autoimmunité, allergie) des DC et faciliter la transposition des découvertes pour une application thérapeutique.

Ce projet s’intègre parfaitement dans l’environnement du pôle de compétitivité « Atlantic Biothérapies ». Les objectifs de notre projet recoupent les différents thèmes des projets de R&D du pôle de compétitivité. De plus, notre projet s’intègre également dans le cadre du Centre d’Investigation Clinique en Biothérapies, CIC BT classé A+ lors de sa récente évaluation nationale. Enfin, les structures locales, hospitalière et établissement français du sang, ont développé des Unités de production de Produits de Thérapies Cellulaires et Géniques (UTCG et ABG, respectivement) qui représentent un atout majeur pour l’objectif de finalité thérapeutique que nous proposons dans ce projet mené en amont. Cette structuration, de la recherche au développement, renforcera ainsi notre visibilité vis-à-vis des Industriels et Laboratoires pharmaceutiques concernés par nos approches méthodologiques et technologiques.

Nos objectifs s’inscrivent également dans le cadre de collaborations internationales déjà établies par les équipes régionales. La quasi-totalité des porteurs de projet du réseau fait partie de réseaux européens concernés par l’immunothérapie/biothérapie. De même, la plupart des partenaires cités a établi des collaborations étroites, soit avec des équipes de recherche directement concernées par notre problématique, soit avec des équipes cliniques impliquées dans des essais thérapeutiques de vaccination par DC. La structuration de notre réseau sur plusieurs années (4 années) permettra de renforcer la visibilité internationale de la recherche biomédicale régionale au travers des équipes et plateformes impliquées autour de ce projet fédérateur et compétitif.

Ø  Axe I - Cancer

Partenaires 1 à 3

Les partenaires 1 et 2 participent à l’Axe Immunothérapies du Cancéropole Grand Ouest, cluster de 32 équipes de recherche travaillant en réseau sur l’optimisation de stratégies d’immunothérapie antitumorale (http://www.canceropole-grandouest.com/fr/axe/immunotherapies) ; les activités de recherche développées par les partenaires 1 et 2 s’inscrivent dans la thématique « Vaccination » et dans le projet transversal « Cytokines ». Le partenaire 3 est largement impliqué dans des réseaux internationaux réalisant ou développant des stratégies d’immunothérapies antitumorales, principalement dans le contexte des cancers hématologiques.

Notre projet vise à explorer le statut biologique des DC chez les patients atteints d’un cancer, et d’identifier les mécanismes responsables de l’activité réduite ou inappropriée de ces cellules chez ces patients. A terme, ces données permettront de proposer des stratégies thérapeutiques pour activer la réponse immunitaire et/ou inhiber l’activité immunosuppressive de certaines populations cellulaires généralement présentes chez ces patients. Ce projet a également pour objectif de comprendre les bases de défaut de maturation et de fonction des DC chez les patients pris en charge par une chimiothérapie préalable au traitement par immunothérapie (exemple : LAM) et d’évaluer de nouvelles stratégies pour prédire et améliorer la réponse immunitaire antitumorale.

Ø  Axe II - Auto-immunité

Partenaires 4, 5 & 6bis

Ce projet regroupe en collaboration des laboratoires plusieurs structures publiques,au sein de ll’INSERM et  la Plate-forme d’immunomonitorage du CHU. Le projet a ainsi le potentiel pour renforcer la recherche sur l’autoimmunité au niveau régional, un domaine relativement peu développé par rapport à d’autres telles que le cancer ou la transplantation d’organes. Comme ce projet renforcera la structuration de la recherche régionale, il devrait conduire à une augmentation de l’attractivité et de la visibilité des équipes de recherche impliquées dans cette pathologie. Du point de vue de l’attractivité, l’inclusion dans le projet de l’équipe d’Alexis Kalergis, chercheur étranger de haut niveau désirant s’installer à Nantes, est un élément supplémentaire dans l’accompagnement de l’arrivée des chercheurs extérieures et une preuve du dynamisme de la recherche en autoimmunité.

 Ø  Axe III - Transplantation d’organes

Partenaires 6 et 7

Eviter le rejet du transgène est aujourd’hui un défi pour le succès de la thérapie génique comme l’est le rejet de greffe en transplantation. Il apparaît crucial de développer des stratégies d’immunomodulation plus spécifiques et moins toxiques que les traitements immunosuppresseurs utilisés jusque-là. L’utilisation de DC tolérogènes est une approche innovante, prometteuse et compétitive à l’échelle internationale. En effet, plusieurs équipes dont la notre, ont montré que les DC immatures pouvaient promouvoir in vivo une tolérance spécifique vis à vis d’antigènes allogéniques dans le contexte de greffe d’organes13-17. Néanmoins, de telles approches n’ont été décrites à ce jour que chez le rongeur et il est indispensable dans une perspective clinique de les valider dans des modèles animaux plus pertinents cliniquement comme le macaque. Notre objectif est d’évaluer le potentiel tolérogénique des DC dans un modèle de transfert de gène dans le muscle de macaque.  L’association des expertises des deux équipes INSERM 649 et 643 dans les domaines du transfert de gène chez le primate et de l’induction de tolérance dans les transplantations d’organes respectivement, est une opportunité unique pour le développement de ce projet préclinique dans le domaine de « la transplantation » de gène thérapeutique.
Notre second objectif est d’optimiser la capacité immunorégulatrice des DC. Pour cela,  nous avons commencé un projet  en colaboration avec TcL Pharma
pour l’évaluation biologique de nouveaux dérivés de la déoxyspergualine (DSG) sur la capacité tolérogenique des DC. La spergualine est une molécule naturelle d’activité antibiotique et anti-proliférative. Sa mauvaise stabilité a conduit à développer des structures synthétiques dérivées comme le LF15-0195 avec un intérêt en autoimmunité, néphrologie et transplantation (inhibiteur des cellules T et B, inducteur de tolérance immunologique). En raison de la toxicité de ses métabolites, le LF15-0195 n’a pas connu de développement clinique (développement initial par le laboratoire Fournier). TcL Pharma désire maintenant explorer l’activité biologique et le profil pharmacologique de nouveaux dérivés non testés précédemment. L’évaluation biologique de ces dérivés sera prise en charge par l’équipe 1 de l’INSERM UMR643 (Drs. MC. Cuturi/E. Chiffoleau), déjà pionnière dans l’évaluation préclinique de LF15-0195. Cette évaluation concernera la capacité de génération des CD tolérogeniques in vitro et des tests de greffe de peau et de cœur allogéniques in vivo chez les rongeurs. La sélection d’une molécule permettra de poursuivre son évaluation préclinique en vue du développement d’un nouvel outil thérapeutique.
L’impact de ces études sur l’évolution des connaissances médicales est important pour le domaine de l’immunothérapie basée sur les DC à la fois dans le contexte de transplantation d’organe que dans le contexte de « greffe » de gène ou encore pour le traitement de l’autoimmunité.

 Ø  Axe IV - Allergie

Partenaire 8

Le réseau soutenu par la Région Pays de La Loire et labellisé par 3 pôles de compétitivité (Végépolys, Atlanpôle et le Pôle Enfant) est à même de proposer les études précliniques et cliniques nécessaires, avec les modèles animaux d’allergie respiratoire et alimentaire mis en place en commun entre l’équipe « Pathologies bronchiques et allergies » de l’UMR 915 et l’équipe Allergie de l’Unité UR1268 Biopolymères Interactions et Assemblages de l’INRA  (Nantes), et avec les structures de recherche clinique (Plate Forme transversale d’allergologie du CHU de Nantes, Unité d’allergologie du CHU d’Angers, allergologues libéraux de Nantes et Angers).

 Ø  Axe V - Infectieux

Partenaires 9 et 10

Ce projet a pour but d’identifier de nouvelles enveloppes d’origine virale pour « habiller » des particules lentivirales utilisées comme vecteur pour faire du transfert de gènes dans des cellules humaines d’intérêt, les cellules dendritiques. Ce travail d’optimisation devra permettre d’augmenter significativement la qualité et la quantité du transfert de gènes (i.e., rapporteurs divers, ARN interférents, gènes fonctionnels, antigènes d’origine tumorale ou infectieuse, etc) par rapport aux systèmes d’enveloppes utilisés actuellement. L’utilisation de tels outils s’inscrit en premier lieu dans une utilisation en recherche fondamentale (i.e., nécessité de modifier génétiquement des DC humaines) mais aussi, à moyen terme, dans une optique d’amélioration de protocoles de vaccination utilisant des DC humaines (i.e. concerne localement l’immunothérapie des cancers et la lutte contre certains virus pathogènes).

Ce projet a été récemment présenté pour partie à l’AAP de l’association Vaincre la Mucoviscidose. Le résultat sera connu dans le courant du mois de juillet.

 

B. Quel est l’impact attendu du projet en termes de structuration de la recherche à l’échelle régionale ou inter-régionale ?

Plusieurs Biotech ont vu le jour ces dernières années sur la région Pays de la Loire (CleanCells, Vivalis, InCellArt, …), toutes ayant un lien direct ou indirect avec la thérapie cellulaire et l’immunothérapie. Parallèlement, plusieurs plateformes technologiques en recherche translationnelle ont été soutenues dans le cadre d’un précédent appel d’offre de la région Pays de la Loire (IMBIO, 2006).

Dans le présent projet-réseau, notre structuration de programmes de recherche s’affiche pour plusieurs pathologies très différentes mais avec l’immunothérapie par cellules dendritiques comme principal objectif, vient en complément pour positionner notre région comme l’une des plus importantes au niveau national dans ce domaine.

 C. Quel est l’impact attendu du projet en termes de visibilité et d’attractivité à l’échelle nationale, européenne et internationale ?

 La thématique « Cellules Dendritiques » est devenue majeure depuis une quinzaine d ‘années en immunologie (plus de 3000 publications annuelles). Plusieurs équipes de la Région Pays de La Loire participant à ce projet ont déjà une notoriété internationale dans ce domaine. Différentes collaborations européennes (Belgique, Royaume-Uni, Italie, Allemagne) et internationales (Etats-Unis, Chili) ont été établies par des équipes du réseau et certaines participent déjà à des réseaux européens (RISET, DC-THERA).

Des collaborations seront établies entre chacune des équipes, par le soutien de doctorants ou post-doctorants en cotutelles, pour atteindre les objectifs prévus dans ce projet. La présentation de ces équipes sous un label de réseau régional permettra de renforcer la visibilité nationale et internationale de la région dans ce domaine de la recherche biomédicale, ainsi que son potentiel en immunothérapie.

Ce dernier objectif est important pour imposer la région, tant sur le plan national qu’européen, dans cette approche thérapeutique. Il doit permettre de développer, dans les 3 ans, la mise en place d’essais cliniques régionaux, nationaux ou internationaux, dans une ou plusieurs des pathologies citées.

 D. Quelles sont les perspectives de valorisation en matière de formation et de rayonnement scientifique ?

 Le ciblage « Cellules dendritiques » et leur potentiel thérapeutique sont déjà abordés dans les différentes formations locales (master 1 et 2). Ces enseignements seront renforcés et si possible regroupés au sein d’un même module « Cellules dendritiques et immunointervention » qui pourrait alors être proposé pour une formation au niveau européen.

Comme nous l’avions fait pour le projet IMBIO, nous souhaitons organiser, en plus de nos réunions scientifiques locales sur le projet, un congrès international ciblé sur le projet IMBIO-DC.

Il est important de noter que des essais cliniques en immunothérapie anti-tumorale utilisant des cellules dendritiques ont déjà été réalisés dans la région ou sont en cours de réalisation, témoignant ainsi directement de la possibilité de valorisation sur le plan clinique. Des contacts internationaux sont déjà pris pour la mise en place d’essais cliniques pour d’autres pathologies (Immuno-transplantation par exemple), ce qui pourrait être renforcé par la mise en place de notre projet.

 E. Comment ce projet s’intègre-t-il dans la structuration existante du paysage économique (filière économique, pôle de compétitivité…) ?

 Ce projet ayant pour but ultime de favoriser la découverte de nouveaux outils de biothérapies utilisant les multiples fonctions des DC. Il s’intègre parfaitement dans l’environnement du pôle de compétitivité « Atlantic Biothérapies ». Les objectifs de notre projet recoupent les différents thèmes des projets de R&D du pôle de compétitivité. Enfin, notre projet s’intègre parfaitement dans le cadre du Centre d’Investigation Clinique en Biothérapie, CIC BT classé A+ lors de sa récente évaluation nationale.

 De plus, c’est un projet qui est prioritaire et soutenu depuis quelques années par le Cancéropôle Grand Ouest, dans son axe Immunothérapie (Responsable Dr. Yves Delneste).

Enfin, les structures locales, hospitalière et établissement français du sang, ont développé des Unités de production de Produits de Thérapies Cellulaires et Géniques (UTCG et ABG, respectivement) ce qui est un atout majeur pour l’objectif de finalité thérapeutique que nous proposons dans ce projet mené en amont. Cela renforce ainsi la visibilité que nous pourrons donner vis-à-vis des Industriels et Laboratoires pharmaceutiques concernés par notre approche.

 F.  Quel est le positionnement envisagé pour ce projet : pôle / plateforme / projet ?

 Tous les aspects de la Biothérapie ne pouvant être abordés simultanément, nous avons choisi avec IMBIO-CD, de focaliser notre projet sur l’utilisation des DC en immunothérapie, aspect non abordé dans le précédant projet IMBIO. Avec IMBIO-CD, les études scientifiques et précliniques doivent aboutir, à court ou moyen termes, à positionner la région Pays de la Loire, comme un site européen de l’immunothérapie envisagée sous différentes pathologies.

Les plateformes que nous avons soutenues dans le projet IMBIO, seront maintenant au service (prestations) des équipes scientifiques impliquées dans le projet IMBIO-DC.